幕末の動乱期、"人斬り抜刀斎"と恐れられた志士がいた。その男は、新しい時代の到来と共に人々の前から姿を消し去り、「最強」という名の伝説と化していった。
時は流れ――明治十一年、東京下町。逆刃刀を腰に下げ、不殺を誓う旅の剣客・緋村剣心は、神谷活心流の師範代・神谷薫と出会う。剣心は、活心流を騙る辻斬り「人斬り抜刀斎」の事件を解決したことをきっかけに、薫のもとに居候することとなる。東京府士族出身の明神弥彦、喧嘩屋を称する相楽左之助といった仲間たちとの出会い過去の因縁によって戦うこととなる宿敵たちとの対峙。新しい時代を懸命に生きる人々による明治剣客浪漫譚、ここに開幕――！
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